Sommario Rapido | Quick Summary
🇮🇹 ITALIANO
Porphyromonas gingivalis, il batterio chiave della parodontite, è stato identificato nel cervello di pazienti con Alzheimer. Le sue gingipaine — enzimi proteolitici — correlano con la patologia tau e ubiquitina. Nei modelli animali, l’infezione orale cronica da P. gingivalis produce neuroinfiammazione, neurodegenerazione, placche amiloidi e grovigli neurofibrillari nell’ippocampo. Il batterio raggiunge il cervello attraverso almeno due vie: la barriera ematoencefalica, la cui permeabilità aumenta durante la batteriemia parodontale, e il nervo trigemino. Le meta-analisi di studi longitudinali confermano che la parodontite aumenta il rischio di declino cognitivo e demenza. La perdita dei denti, conseguenza della parodontite non trattata, è un fattore di rischio indipendente. Le gingipaine sono state trovate anche nella substantia nigra di cervelli con Parkinson. Trattare la parodontite non è solo conservare i denti. È proteggere il cervello.
🇬🇧 ENGLISH
Porphyromonas gingivalis, the keystone pathogen of periodontitis, has been identified in the brains of Alzheimer’s patients. Its gingipains — proteolytic enzymes — correlate with tau and ubiquitin pathology. In animal models, chronic oral P. gingivalis infection produces neuroinflammation, neurodegeneration, amyloid plaques and neurofibrillary tangles in the hippocampus. The bacterium reaches the brain through at least two pathways: the blood-brain barrier, whose permeability increases during periodontal bacteremia, and the trigeminal nerve. Meta-analyses of longitudinal studies confirm that periodontitis increases the risk of cognitive decline and dementia. Tooth loss, a consequence of untreated periodontitis, is an independent risk factor. Gingipains have also been found in the substantia nigra of Parkinson’s disease brains. Treating periodontitis is not just about saving teeth. It is about protecting the brain.
Il cervello è da sempre considerato un “santuario”, biologicamente. È difficile immaginare che sia vulnerabile a ciò che viene dal basso, con l’eccezione dei problemi circolatori noti a tutti.
Nel 2019, un numeroso gruppo di ricercatori ha pubblicato su Science Advances uno studio molto interessante sulla malattia di Alzheimer (DOI: 10.1126/sciadv.aau3333).
Il cervello di pazienti morti con Alzheimer conteneva Porphyromonas gingivalis — il batterio chiave della malattia parodontale e le sue gingipaine, gli enzimi proteolitici che questo batterio usa per distruggere anche i tessuti parodontali e per sopprimere la risposta immunologica. E i livelli di gingipaine nel cervello erano correlati con quelli dei marcatori della malattia di Alzheimer: la patologia tau e l’ubiquitina.
Da molti anni, ormai, si conosce il collegamento tra Alzheimer e parodontite. Uno dei meccanismi proposti è quello della neuro-infiammazione causata dall’aumento dei mediatori infiammatori (citochine, metalloproteinasi, lipopolisaccaridi di membrana), che sono in grado di superare la barriera emato-encefalica (che normalmente protegge il sistema nervoso centrale dai contenuti tossici del sangue).
Il meccanismo dell’infezione diretta descritto in questo articolo è più preoccupante. Il fatto che un batterio dentale possa raggiungere il cervello e insediarvisi, con tutte le conseguenze del caso, deve farci riflettere, ancora una volta, sul ruolo centrale della prevenzione odontoiatrica nell’ambito della salute generale.
Quanta quota di malattie croniche, che incidono pesantemente anche sui costi della salute pubblica, potrebbe essere prevenuta con interventi odontoiatrici anche semplici, come la semplice igiene periodica?
Certamente non tutte, poiché si tratta sempre di malattie multi-fattoriali. Tuttavia, una buona quota di patologie potrebbe essere evitata con questa semplice abitudine.
Porphyromonas Gingivalis: Dalla Tasca Parodontale al Cervello
Ogni parodontologo conosce P. gingivalis. È il patogeno che orchestra la distruzione del parodonto profondo. Produce le gingipaine — proteasi (enzimi) che digeriscono le proteine umane, sovvertono la risposta immunitaria e causano un’infiammazione cronica. Questo lo sappiamo da decenni. Il P. Gingivalis è parte integrante del famoso complesso rosso di Sigmund Socransky. (Vedi anche: Integrina Beta-1: Chiave dell’Invasione del Porphyromonas)
Quello che sappiamo da meno tempo è che questo batterio non resta confinato nella bocca, ma ha una capacità aggressiva, se si sviluppa in modo incontrollato, che si estende a tutto l’organismo.
Nei pazienti con malattia parodontale, durante la masticazione, lo spazzolamento — qualsiasi manipolazione dei tessuti infiammati — P. gingivalis entra nel circolo sanguigno. È la batteriemia transitoria che ogni parodontologo conosce e combatte con una copertura antibiotica nei pazienti a rischio, come i cardiopatici.
Ma la destinazione di quel batterio, una volta nel sangue, è meno nota.
Come raggiunge il cervello
I ricercatori hanno identificato almeno due vie.
La prima è la barriera ematoencefalica. In condizioni normali, questa barriera è quasi impermeabile. Ma la batteriemia da P. gingivalis ne aumenta la permeabilità. Uno studio pubblicato su International Journal of Oral Science ha dimostrato che le gingipaine aumentano il passaggio di molecole attraverso le cellule endoteliali, aprendo la porta al batterio. (https://doi.org/10.1038/s41368-022-00215-y)
La seconda via è ancora più preoccupante, se confermata.
Il nervo trigemino, famoso per l’omonima nevralgia, è il quinto nervo cranico e innerva direttamente i tessuti parodontali.
Uno studio su Journal of Advanced Research ha dimostrato nei ratti che le vescicole extracellulari prodotte da P. gingivalis — piccole “bollicine” cellulari che trasportano le gingipaine — viaggiano nelle fibre nervose, raggiungono il ganglio trigeminale e da lì l’ippocampo (al centro del cervello). La neurectomia (taglio) del trigemino blocca questa via. (https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.02.006)
Altre Prove Sperimentali nei Modelli Animali
I modelli murini (topi) sono ampiamente sperimentati e validati. Forniscono prove solide.
Nel 2018, Ilievski e colleghi (https://doi.org/10.1371/journal.pone.0204941) hanno applicato P. gingivalis per via orale a topi per ventidue settimane — simulando un’infezione parodontale cronica. La parodontite sperimentale ha prodotto nell’ippocampo dei topi i seguenti effetti:
- Neuroinfiammazione con aumento di TNFα, IL-1β e IL-6
- Neurodegenerazione con riduzione dei neuroni intatti
- Produzione di beta-amiloide 42 extracellulare
- Fosforilazione della proteina tau
- Grovigli neurofibrillari
Sono tutte le caratteristiche patognomoniche dell’Alzheimer, ma in topi giovani e geneticamente normali, prodotte dalla sola infezione orale da P. gingivalis.
Nel 2022, Hao e colleghi (https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.816640) hanno aggiunto un tassello al mosaico. I loro dati sperimentali suggeriscono che l’infezione orale da P. gingivalis accelera il deterioramento cognitivo e l’accumulo di beta-amiloide, e che il meccanismo passa attraverso l’iperattivazione del complemento C1q, che amplifica l’attivazione microgliale, l’infiammazione cerebrale e — dato cruciale — causa la fagocitosi delle sinapsi. Il batterio della parodontite, in sostanza, induce il cervello a autoeliminare le proprie connessioni cerebrali.
Uno studio australiano del 2024, di Ciccotosto e colleghi sul Journal of Infectious Diseases ci dice che l’inoculazione orale cronica di P. gingivalis nei topi è causa di una serie di patologie cerebrali: danno neuronale, attivazione di astrociti e microglia, alti livelli di citochine infiammatorie, placche amiloidi e tau iperfosforilata. (https://doi.org/10.1093/infdis/jiae286)
Le Prove nell’Uomo: Meta-analisi
I dati epidemiologici nell’uomo confermano l’associazione tra il P. gingivalis e l’Alzheimer.
La meta-analisi di Asher e colleghi, pubblicata sul Journal of the American Geriatrics Society nel 2022, ha analizzato quarantasette studi longitudinali. La parodontite e la perdita dei denti nell’uomo sono associate statisticamente sia al declino cognitivo sia alla demenza (https://doi.org/10.1111/jgs.17978).
La meta-analisi di Dibello e colleghi, pubblicata su GeroScience nel 2024, ha esteso l’analisi a quarantasei studi. La parodontite è associata a un rischio aumentato di deterioramento cognitivo e demenza (https://doi.org/10.1007/s11357-024-01243-8).
I numeri hanno i limiti noti della ricerca osservazionale, ma vanno tutti nella stessa direzione. E i meccanismi biologici dimostrati sperimentalmente sono solidi.
Oltre l’Alzheimer: Il Parkinson
Nel 2024, Ermini, Dominy e colleghi — lo stesso gruppo dello studio su Science Advances del 2019 — hanno pubblicato su NPJ Parkinson’s Disease uno studio in cui le gingipaine sono state identificate nella substantia nigra dei cervelli appartenenti a pazienti con malattia di Parkinson. (https://doi.org/10.1038/s41531-024-00705-2) Le gingipaine erano abbondanti nei neuroni dopaminergici, localizzate nel citoplasma perinucleare, nella neuromelanina, nei mitocondri e nel nucleo. Le gingipaine interagiscono con le proteine associate al Parkinson.
Il batterio della parodontite, dunque, non sarebbe solo un fattore di rischio per l’Alzheimer, ma anche per il Parkinson.
Cosa Significa per i Pazienti
Per chi lavora nella bocca ogni giorno, questi dati hanno un significato concreto.
La parodontite non è una malattia strettamente dentale. È una malattia infiammatoria cronica con conseguenze sistemiche. Il paziente spesso viene in studio con le gengive che sanguinano e pensa che non sia nulla — quel paziente ha un’infezione cronica da cui partono batteri verso il circolo sanguigno. Alcuni di quei batteri, potenzialmente, raggiungono anche il cervello. E lì producono gli stessi enzimi che nella bocca distruggono l’osso.
Il trattamento della parodontite non è solo una terapia volta a conservare i denti. È riduzione del carico batterico sistemico. È riduzione dell’infiammazione cronica. È protezione del cervello.
Non possiamo dire ai pazienti che trattare la parodontite previene l’Alzheimer. La prova diretta di un effetto protettivo negli esseri umani non c’è ancora, anche se abbiamo dati statistici a sostegno di questa ipotesi. Ma possiamo dire loro la verità: il batterio che causa la parodontite è stato trovato nel cervello di pazienti con Alzheimer. I livelli dei suoi enzimi sono correlati con i livelli dei marcatori della malattia. E nei modelli animali, l’infezione parodontale produce le stesse alterazioni cerebrali dell’Alzheimer.
Ho già trattato questi argomenti nel mio libro divulgativo Killer 32.
Vedi anche
- HPV nel Cavo Orale: Quello che Devi Sapere — Il ruolo delle gingipaine di P. gingivalis nel cancro orofaringeo
- Parodontite e gravidanza: un collegamento ignorato dai più — Le implicazioni sistemiche della parodontite in gravidanza
- I Batteri della Bocca Controllano il Tuo Peso? — Come i metaboliti batterici orali raggiungono il cervello
- 30 Anni di Relazione tra Denti e Salute Generale
FAQ
Qual è il legame tra parodontite e Alzheimer?
Porphyromonas gingivalis, il batterio principale della parodontite cronica, è stato identificato nel cervello di pazienti con Alzheimer. I suoi enzimi proteolitici, le gingipaine, correlano con i marcatori della malattia. Nei modelli animali, l’infezione orale cronica produce neuroinfiammazione, placche amiloidi e grovigli neurofibrillari — le alterazioni tipiche dell’Alzheimer.
Come fa un batterio della bocca ad arrivare al cervello?
Attraverso almeno due vie: la barriera ematoencefalica, la cui permeabilità aumenta durante la batteriemia parodontale per l’azione delle gingipaine sulle cellule endoteliali, e il nervo trigemino, che innerva direttamente i tessuti parodontali e trasporta le vescicole extracellulari del batterio fino all’ippocampo.
La perdita dei denti aumenta il rischio di demenza?
Le meta-analisi di studi longitudinali indicano che la perdita dei denti è un fattore di rischio indipendente sia per il declino cognitivo sia per la demenza. La perdita parziale pesa di più sul declino cognitivo, quella totale sulla demenza.
Trattare la parodontite può prevenire l’Alzheimer?
Non esiste ancora la prova diretta che il trattamento parodontale prevenga l’Alzheimer nell’uomo. Tuttavia, i meccanismi biologici sono chiari: la parodontite mantiene un’infezione cronica che alimenta batteriemia, infiammazione sistemica e traslocazione batterica al cervello. Ridurre il carico batterico e l’infiammazione è biologicamente coerente con una riduzione del rischio.
Il batterio della parodontite è coinvolto anche nel Parkinson?
Sì. Le gingipaine di P. gingivalis sono state identificate nei neuroni dopaminergici della substantia nigra di cervelli con Parkinson. In vitro, la lisina-gingipaina taglia l’alfa-sinucleina generando frammenti implicati nell’aggregazione patologica caratteristica della malattia.
