Infezione e Malattia Cronica: il Confine Dissolto

Le malattie che insorgono “da sole”

Classicamente, c’è sempre stata una distinzione netta tra le malattie infettive, con un agente causale netto e ben definito, e le malattie di origine “multifattoriale” o, ancora, “idiopatica” (sostanzialemente, di origine sconosciuta o sospetta esogena). Le infezioni possono essere di vario genere: acute o croniche, gravi e meno gravi, letali e non. Ma sono tutte potenzialmente curabili, una volta individuato l’agente o gli agenti infettivi. Dall’altra le malattie croniche sono lente, degenerative, apparentemente inevitabili. Una questione di “destino”.

Sono due mondi apprentemente contrapposti: causa->effetto contro “nessuna causa apparente”/ “tante cause combinate” -> effetto.

Ebbene,queste differenze si vanno appianando nel corso degli anni. E con ciò intendo che per molte malattie idiopatiche è stata svelata patogenesi infettiva.

Le malattie croniche causano fino al 70% di tutti i decessi. Ed è per questo che è importante riconoscere come per sempre più di queste emerge ormai il legame con un agente microbico specifico (O’Connor et al., 2006).

Le prove che hanno aperto la strada

Alcune connessioni sono ormai granitiche.

Nel 1984, Barry Marshall e Robin Warren pubblicarono su The Lancet l’osservazione che avrebbe ribaltato la gastroenterologia: bacilli curvi non identificati nello stomaco di pazienti con gastrite e ulcera peptica (Marshall & Warren, 1984). L’Helicobacter pylori era il responsabile.

Tutto il mondo medico scientifico era contrario. Rifiutavano categoricamente questa, allora nuova, ipotesi.

Nel 2005, dope vent’anni di lotte, arrivò il Nobel. Un’ulcera — malattia cronica per definizione — era in realtà una malattia infettiva. E così anche il carcinoma che, possibilmente, la seguiva.

Il papillomavirus umano causa il 99,7% dei carcinomi invasivi della cervice uterina. Non una correlazione statistica, ma, piuttosto, una causa netta (Walboomers et al., 1999).

Il diffuso virus dell’epatite B, invece, è responsabile di oltre il 56% dei carcinomi del fegato a livello globale, con picchi del 60% in Africa e Asia orientale (Maucort-Boulch et al., 2018).

Almeno 13 dei 39 agenti infettivi descritti di recente inducono sindromi croniche. Cancri, malattie autoimmuni, disturbi del neurosviluppo e sono i principali candidati per un’origine infettiva (O’Connor et al., 2006).

La divisione tra epidemiologia delle malattie croniche e infettive è essa stessa problematica. Molte malattie croniche hanno un’origine infettiva. E l’infezione può rappresentare il primo passo lungo un continuum dalla salute alla malattia e alla disabilità a lungo termine.

La rivoluzione EBV–sclerosi multipla

Il 2022 ha segnato una svolta storica.

Uno studio longitudinale su oltre 10 milioni di militari statunitensi ha dimostrato che il rischio di sclerosi multipla è minimo nei soggetti non infettati dal virus di Epstein-Barr (EBV) e aumenta di 32 volte dopo l’infezione. Il rischio non aumenta con l’infezione da altri virus, incluso il citomegalovirus. I livelli sierici di neurofilamento a catena leggera — biomarcatore di degenerazione neuroassonale — aumentavano solo dopo la produzione di anticorpi contro EBV (Bjornevik et al., 2022).

Il meccanismo è stato svelato solo poche settimane dopo. Un gruppo di Stanford ha identificato un mimetismo molecolare ad alta affinità tra la proteina virale EBNA1 e GlialCAM, una molecola di adesione delle cellule gliali espressa nel sistema nervoso centrale. Anticorpi diretti contro EBNA1 cross-reagiscono con GlialCAM. L’immunizzazione contro EBNA1 peggiora la malattia in un modello murino di sclerosi multipla (Lanz et al., 2022).

Quindi, il sistema immunitario attacca il virus. Ma una parte del virus somiglia alla guaina mielinica. E il sistema immunitario, confuso, attacca anche le cellule nervose dell’ospite. Una malattia autoimmune scatenata da un’infezione virale.

Alberto Ascherio, l’epidemiologo di Harvard che ha guidato lo studio longitudinale, ha sintetizzato così: questo suggerisce che la maggior parte dei casi di sclerosi multipla potrebbe essere prevenuta bloccando l’infezione da EBV.

L’asse orale–cervello: P. gingivalis e l’Alzheimer

Qui entriamo nel territorio che interessa noi Medici Odontoiatri.

Nel 2019, Dominy e colleghi hanno pubblicato su Science Advances una scoperta che ha scosso la neurologia: le gingipaìne — proteinasi cisteiniche prodotte da Porphyromonas gingivalis — sono state identificate nel cervello di pazienti con malattia di Alzheimer. La carica batterica era proporzionale all’entità dell’accumulo di proteina tau e ubiquitina.

Un inibitore delle gingipaìne riduceva la carica batterica cerebrale, bloccava la produzione di amiloide-β e attenuava la neuroinfiammazione nel modello murino (Dominy et al., 2019).

Nel 2024, un lavoro pubblicato su The Journal of Infectious Diseases ha dimostrato che la somministrazione orale cronica di P. gingivalis e Treponema denticola induce quadri patologici cerebrali differenti in un modello murino di Alzheimer. P. gingivalis da solo aumentava significativamente tutte e sette le patologie cerebrali esaminate: danno neuronale, attivazione di astrociti e microglia, espressione di IL-1β e IL-6, produzione di placche amiloidi e iperfosforilazione di tau, nell’ippocampo, nella corteccia e nel mesencefalo. T. denticola da solo induceva danno neuronale, attivazione gliale e IL-1β. Dato notevole: la coinoculazione dei due batteri produceva una risposta cerebrale inferiore a quella di ciascun batterio singolarmente (Díaz-Zúñiga et al., 2024).

Certamente non possiamo ancora affermare che la malattia parodontale causa la malattia di Alzheimer. Tuttavia, queste correlazioni non devono passare inosservate e devono essere indagate, soprattutto in relazione al fatto che la malattia parodontale può essere prevenuta e curata in modo relativamente semplice e su larga scala.

Dobbiamo sempre ricordare che i patogeni parodontali non restano confinati al cavo orale. Il biofilm subgengivale è un serbatoio cronico con accesso diretto al torrente circolatorio e linfatico. E anche il cervello, che credevamo protetto, è potenzialmente raggiungibile.

L’aterosclerosi: quando il vaso si infetta

L’ipotesi che l’infezione contribuisca all’aterosclerosi ha una storia lunga. I sospettati sono diversi: Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus, herpes simplex, H. pylori, e — nota bene — ancora i patogeni della malattia parodontale.

Il meccanismo proposto è duplice. L’infezione locale può produrre batteriemia o viremia capace di raggiungere e infettare la parete arteriosa, inducendo alterazioni infiammatorie dirette. Oppure può agire indirettamente, stimolando proteine di fase acuta e uno stato protrombotico sistemico (Epstein et al., 1999).

I patogeni parodontali causano aterosclerosi negli animali da esperimento e sono stati identificati nelle lesioni aterosclerotiche umane. La parodontite cronica non adeguatamente trattata genera una batteriemia ricorrente di basso grado — ogni volta che il paziente mastica, si lava i denti, o viene sottoposto a procedure odontoiatriche. Una porta aperta verso il sistema cardiovascolare.

Il punto

Il punto è semplice, e profondo.

Gli agenti infettivi stanno emergendo sempre più come determinanti — non semplici complicanze — delle malattie croniche. L’HPV non accompagna il cancro della cervice: lo causa. L’EBV non è un passeggero innocente nella sclerosi multipla: sembra esserne il motore primo.

La scienza medica sta causando un cambio di paradigma con precisione crescente. Il cavo orale, con P. gingivalis in testa, diventerà uno degli snodi centrali di questa nuova mappa eziologica.

Negare tout court queste evidenze crescenti equivale a credere che la terra è piatta.

Riferimenti

1. O’Connor SM, Taylor CE, Hughes JM. Emerging infectious determinants of chronic diseases. Emerg Infect Dis. 2006;12(7):1051-1057. DOI: 10.3201/eid1207.060037

2. Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984;1(8390):1311-1315. DOI: 10.1016/s0140-6736(84)91816-6

3. Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189(1):12-19. DOI: 10.1002/(SICI)1096-9896(199909)189:1<12::AID-PATH431>3.0.CO;2-F

4. Maucort-Boulch D, de Martel C, Franceschi S, Plummer M. Fraction and incidence of liver cancer attributable to hepatitis B and C viruses worldwide. Int J Cancer. 2018;142(12):2471-2477. DOI: 10.1002/ijc.31280

5. Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022;375(6578):296-301. DOI: 10.1126/science.abj8222

6. Lanz TV, Brewer RC, Ho PP, et al. Clonally expanded B cells in multiple sclerosis bind EBV EBNA1 and GlialCAM. Nature. 2022;603(7900):321-327. DOI: 10.1038/s41586-022-04432-7

7. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333. DOI: 10.1126/sciadv.aau3333

8. Díaz-Zúñiga J, Muñoz Y, Melgar-Rodríguez S, et al. Chronic oral inoculation of Porphyromonas gingivalis and Treponema denticola induce different brain pathologies in a mouse model of Alzheimer disease. J Infect Dis. 2024;230(Suppl 2):S109-S116. DOI: 10.1093/infdis/jiae286

9. Epstein SE, Zhou YF, Zhu J. Infection and atherosclerosis: emerging mechanistic paradigms. Circulation. 1999;100(4):e20-e28. DOI: 10.1161/01.cir.100.4.e20

Domande frequenti

Quali malattie croniche hanno un’origine infettiva accertata?

Tra le più consolidate: il carcinoma della cervice uterina (HPV), il carcinoma epatocellulare (HBV, HCV), l’ulcera peptica e il carcinoma gastrico (H. pylori), e con evidenze crescenti la sclerosi multipla (EBV). Almeno 13 dei 39 agenti infettivi descritti di recente inducono sindromi croniche.

Che ruolo ha la parodontite nelle malattie sistemiche?

La parodontite funziona come porta d’ingresso sistemica. I patogeni parodontali — P. gingivalis in testa — non restano confinati al cavo orale: raggiungono il cervello, le arterie, e altri distretti. Il biofilm subgengivale è un serbatoio cronico di batteri con accesso diretto al torrente circolatorio.

È vero che P. gingivalis è coinvolto nell’Alzheimer?

Sì. Le gingipaìne di P. gingivalis sono state identificate nel cervello di pazienti con Alzheimer, e in modelli murini la somministrazione orale cronica di P. gingivalis induce danno neuronale, attivazione di astrociti e microglia, placche amiloidi e iperfosforilazione di tau.

Come può un virus causare una malattia autoimmune come la sclerosi multipla?

Attraverso il mimetismo molecolare. Una porzione della proteina virale EBNA1 del virus di Epstein-Barr mima GlialCAM, una proteina della guaina mielinica. Il sistema immunitario, attaccando il virus, finisce per colpire le cellule nervose dell’ospite.

Gli antibiotici possono aumentare il rischio di cancro?

Evidenze crescenti indicano che l’esposizione agli antibiotici correla con un aumento del rischio di neoplasie — in particolare colorettale e gastrica — a distanza di anni. Il meccanismo proposto è la disbiosi del microbiota intestinale, che altera le funzioni immunitarie e metaboliche protettive.

Cosa significa questo per la prevenzione?

Significa che prevenire o trattare certe infezioni potrebbe prevenire malattie croniche considerate inevitabili. Vaccinare contro HPV previene il cancro della cervice. Eradicare H. pylori riduce il rischio di cancro gastrico. E bloccare l’infezione da EBV potrebbe, in futuro, prevenire la maggior parte dei casi di sclerosi multipla.