I miofibroblasti chiudono la ferita, ma poi devono sparire!

Sette giorni e sette notti di tensione cellulare

Togli i punti a sette giorni e la mucosa è chiusa. Poca o nessuna cicatrice visibile, o quasi. Senza i miofibroblasti, la chiusura sarebbe molto meno efficace.

Il lavoro di quei sette giorni lo hanno fatto in gran parte queste magnifiche cellule che tre giorni prima erano fibroblasti tranquilli, addormentati nella tranquillità del tessuto connettivo. La ferita chirurgica li ha risvegliati. Hanno lavorato per costruire al proprio interno un apparato citoplasmatico contrattile, hanno tirato i bordi della ferita l’uno verso l’altro, e hanno riempito lo spazio producendo e depositando nuovo collagene. Poi, però, sono scomparsi.

Il loro nome è miofibroblasti. Ne ho già scritto raccontando il lato oscuro della guarigione, la fibrointegrazione. Qui parlo del lato luminoso, quello che sfruttiamo ogni giorno senza ricordarlo. E ricordo il passaggio finale che decide tutto, quando finiscono il lavoro ed escono rapidamente di scena.

Cosa diventa un fibroblasto quando lo ferisci

Younesi, Miller, Barker, Rossi e Hinz hanno pubblicato nel 2024 su Nature Reviews Molecular Cell Biology la rassegna che oggi fa da riferimento per questa cellula. Il percorso che descrivono è a due tappe.

Prima tappa. Il fibroblasto sente che la matrice attorno a lui ha cambiato consistenza. Come lo sente? È probabile una comunicazione a livello biochimico ma anche meccanico, per vicinanza e trasmissione, come spesso ricordo su questo blog.

La ferita ha disturbato la consistenza e la composizione del tessuto che lo custodiva rilassato e dormiente e ha introdotto un coagulo di fibrina, e poi un tessuto di granulazione riparativo. La cellula risponde formando fibre da stress e nuove adesioni focali nella matrice extracellulare in riparazione. Hinz chiama questo stadio della cellula proto-miofibroblasto. E il proto-miofibroblasto tira, ma ancora poco.

Seconda tappa. Serve un secondo segnale, il TGF-β1 (la proteina Transforming Growth Factor Beta 1). Si tratta di una citochina multifunzionale che regola la crescita, la proliferazione, la differenziazione, e la morte cellulare.

La cosa incredibile è da dove arriva. Infatti, il TGF-β1 è già lì, nella matrice. Si trova custodito in forma latente, legato a una proteina che lo mantiene inattivo. Il fibroblasto lo apre con le proprie integrine di membrana, tirando. Più la matrice è rigida e più la cellula tira, più TGF-β si libera, più la cellula si attiva. È un circuito che si alimenta da solo. A quel punto la cellula esprime l’actina muscolare liscia, la α-SMA, e diventa un miofibroblasto completo. La forza che genera sale di molto.

Potremmo dire che i fibroblasti quiescenti e il TGF-β1 inattivo costituiscono una prima linea di difesa del tessuto connettivo, pronta ad attivarsi come un veloce servizio di emergenza subito dopo un trauma o una ferita di qualsiasi genere.

Schuster, Younesi, Ezzo e Hinz, in Cold Spring Harbor Perspectives in Biology nel 2023, usano una definizione che mi piace. Dicono che “i miofibroblasti sono gli operai della riparazione”. Producono la matrice, la organizzano, la mettono in tensione per chiudere la ferita. Un cantiere senza operai non chiude.

Un cantiere dove gli operai non se ne vanno dopo la conclusione dei lavori, invece, diventa un altro problema. Ma ci arrivo.

La bocca guarisce meglio della pelle, anche per i miofibroblasti

Iglesias-Bartolome e colleghi, su Science Translational Medicine nel 2018, hanno fatto una cosa semplice e rara. Hanno praticato ferite identiche in bocca e sul braccio degli stessi volontari e hanno prelevato biopsie in sequenza. Le ferite orali si sono chiuse molto più in fretta. La mucosa orale aveva già accesi, anche a riposo, i programmi genetici della riparazione. I fattori come SOX2 e PITX1 tengono l’epitelio pronto a partire con la riparazione prima ancora che arrivi il chirurgo.

Il dato sui miofibroblasti viene da un modello animale che somiglia molto all’uomo. Mak, Larjava, Häkkinen e colleghi, nel 2009 su Journal of Dermatological Science, hanno confrontato ferite di mucosa e di cute nel maiale rosso Duroc, un animale che cicatrizza in modo ipertrofico come noi. In bocca l’infiammazione si è spenta prima, i miofibroblasti sono comparsi e sono scomparsi prima, e la cicatrice è rimasta minima. Sulla cute sono rimasti attivi a lungo, e la cicatrice è cresciuta molto di più.

C’è un dettaglio molecolare che rende la differenza ancora più netta. Nikoloudaki, Creber e Hamilton, nel 2020 su American Journal of Physiology-Cell Physiology, hanno studiato la periostina, una proteina della matrice extracellulare. Nella pelle la periostina induce i fibroblasti a trasformarsi in miofibroblasti. E questa molecola abbonda nelle cicatrici.

Nella gengiva la periostina regola la sintesi di matrice in modo analogo ma non trasforma le cellule in miofibroblasti persistenti. Stessa proteina, due tessuti, due destini leggermente diversi.

Che significato ha questo meccanismo biologico per noi operatori?

Sicuramente ci dice che la mucosa orale ha già un sistema interno per attivare i miofibroblasti presto e spegnerli presto. Il chirurgo può assecondarlo e usarlo a vantaggio proprio e dei suoi pazienti.

Per quanto concerne i Bonebenders, i miofibroblasti e le loro caratteristiche peculiari nell’ambito della guarigione della mucosa orale sono la base della guarigione per seconda intenzione, a noi tanto cara. Infatti, senza queste magnifiche cellule non riusciremmo ad ottenere le ampie rigenerazioni osteo-mucose che ci contraddistinguono.

Dopo un’estrazione, e attorno all’impianto

Un alveolo vuoto è una ferita profonda con pareti ossee. Il coagulo viene sostituito da tessuto di granulazione riparativo e, mentre in fondo gli osteoblasti iniziano a deporre osso, in superficie i miofibroblasti tirano i margini gengivali verso il centro. Senza di loro l’alveolo resterebbe aperto molto più a lungo.

Attorno a un impianto succede la stessa cosa, con una differenza. Sculean, Gruber e Bosshardt, nella rassegna del 2014 su Journal of Clinical Periodontology, descrivono la mucosa peri-implantare che si forma dopo la guarigione. Si tratta di un connettivo povero di cellule e di vasi, ricco di collagene, con fibre che corrono parallele alla superficie del titanio. È un tessuto cicatriziale, in senso istologico. Attorno a un dente, invece, le fibre si inseriscono nel cemento e lo ancorano direttamente. L’impianto non ha uno strato di cellule di “cemento radicolare”, e il tessuto può solo accostarsi il più possibile.

Il connettivo peri-implantare è il prodotto dei miofibroblasti. Il sigillo peri-implantare che ne deriva funziona, a patto però che nessuno lo disturbi nelle prime settimane di formazione. Ogni volta che il lembo viene sollevato, ogni volta che una vite di guarigione viene cambiata, il cantiere riapre e gli operai tornano al lavoro.

Sull’osso il discorso è più delicato. In un alveolo, una contrazione precoce troppo forte del tessuto di granulazione potrebbe contribuire al riassorbimento della cresta. È una delle diverse ipotesi che circolano da anni sul riassorbimento post-estrattivo.

La parte più difficile per il miofibroblasto. Andarsene.

Desmoulière, Redard, Darby e Gabbiani, nel 1995 su American Journal of Pathology, hanno dimostrato che il passaggio da tessuto di granulazione riparativo a cicatrice avviene per apoptosi (un processo di morte cellulare programmata e controllata geneticamente). Le cellule spariscono a ondate dal sito di riparazione, e i miofibroblasti sono i primi. Trent’anni dopo, la rassegna di Younesi e Hinz aggiunge due alternative alla morte programmata. Alcuni miofibroblasti tornerebbero ad essere fibroblasti normali, altri entrerebbero in uno stato di senescenza improduttiva.

Quello che decide il loro destino è quasi sempre lo stesso segnale che li aveva accesi. Se la tensione del tessuto di granulazione scende, il circuito TGF-β si interrompe e la cellula perde la ragione di esistere. Se la tensione resta, la cellula resta. E qui entra un concetto nuovo e a me caro, la memoria meccanica. Un fibroblasto tenuto a lungo su una matrice rigida conserva modificazioni epigenetiche che lo tengono pronto a riattivarsi, anche quando la rigidità è passata.

Un impianto è indubbiamente una matrice rigida per definizione. Noskovicova, Hinz e Pakshir lo hanno scritto in Cells nel 2021. La rigidità dei dispositivi impiantabili è di per sé uno stimolo che tiene attivi i miofibroblasti, e la capsula fibrosa che avvolge pacemaker e protesi mammarie è il risultato di questa risposta biologica. Nel nostro caso, gli osteoblasti arrivano sulla superficie rapidamente, prima che la fibrosi si organizzi e vincono la corsa. È l’osteointegrazione. Ma la corsa esiste, ed è il motivo per cui la prima settimana sul titanio pesa quanto e più dei mesi che seguono.

Cosa cambia in studio

Gao e colleghi, nel 2026 su The American Surgeon, hanno riassunto la letteratura sulla contrazione delle ferite con un obiettivo chiaro. Dare una guida pratica al chirurgo. La loro conclusione è definitiva. Una contrazione di intensità e durata moderate aiuta la guarigione. Una contrazione eccessiva o prolungata la rovina. L’intensità e la durata dipendono da quanti miofibroblasti ci sono e da quanto restano attivi.

Elenco di seguito le importanti implicazioni per la chirurgia orale:

• Chiusura passiva dei lembi mucosi. Un lembo suturato stretto è un tessuto in tensione, e la tensione è il segnale che mantiene i miofibroblasti attivi oltre il necessario. Le suture devono avvicinare, accostare delicatamente, e non tirare troppo.
• Stabilità primaria degli impianti. Un impianto che si muove anche leggermente (“micromovimenti”) trasmette al coagulo un carico ciclico. Il micromovimento è il segnale meccanico che favorisce la linea fibroblastica a scapito di quella osteoblastica. Su questo il dato è vecchio e solido.
• Periostio. È la riserva di cellule del sito e il tessuto che meglio sopporta la tensione. Scollarlo tutto, o lasciarlo lacerato, sposta il lavoro sui miofibroblasti della mucosa, che tirano ma non costruiscono osso.
• Non riaprire gli impianti o svitare i monconi più del necessario. Ogni riapertura riavvia il ciclo di attivazione. Meno riaperture, meno cicli, tessuto più stabile. Vale anche per i cambi di componenti nelle prime settimane.
• Pazienti che spengono male i miofibroblasti. Diabete scompensato, fumo, corticosteroidi cronici: alterano l’infiammazione e con lei la fase in cui i miofibroblasti dovrebbero ritirarsi dal sito chirurgico. In questi pazienti le regole sopra contano il doppio.

Nessuna di queste regole è nuova. La biologia dei miofibroblasti spiega perché funzionano, e ti dà un criterio per scegliere quando una scorciatoia costa cara.

Ora hai tre strade

Puoi continuare a suturare come hai sempre fatto. Nella maggior parte dei casi la mucosa orale, con il suo programma di guarigione perennemente attivo, ti perdona.

Puoi rileggere la tua tecnica cercando i punti in cui metti tensione senza accorgertene. Può accadere con lembi corti, incisioni di rilascio troppo poco audaci, chiusure forzate su innesti troppo grandi, per esempio nelle tecniche a tunnel. È la strada che più ti consiglio.

Oppure puoi andare a leggere la rassegna di Hinz e colleghi, che è lunga e non facile, ma ti può aiutare a tornare a guardare il tuo prossimo intervento con occhi diversi.

Ricorda che passati i sette giorni, è meglio che gli operai vadano a casa.

Riferimenti bibliografici

1. Younesi FS, Miller AE, Barker TH, Rossi FMV, Hinz B. Fibroblast and myofibroblast activation in normal tissue repair and fibrosis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25(8):617-638. doi:10.1038/s41580-024-00716-0 · PMID: 38589640
2. Schuster R, Younesi F, Ezzo M, Hinz B. The role of myofibroblasts in physiological and pathological tissue repair. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2023;15(1):a041231. doi:10.1101/cshperspect.a041231 · PMID: 36123034
3. Iglesias-Bartolome R, Uchiyama A, Molinolo AA, Abusleme L, Brooks SR, Callejas-Valera JL, et al. Transcriptional signature primes human oral mucosa for rapid wound healing. Sci Transl Med. 2018;10(451):eaap8798. doi:10.1126/scitranslmed.aap8798 · PMID: 30045979
4. Mak K, Manji A, Gallant-Behm C, Wiebe C, Hart DA, Larjava H, et al. Scarless healing of oral mucosa is characterized by faster resolution of inflammation and control of myofibroblast action compared to skin wounds in the red Duroc pig model. J Dermatol Sci. 2009;56(3):168-180. doi:10.1016/j.jdermsci.2009.09.005 · PMID: 19854029
5. Nikoloudaki G, Creber K, Hamilton DW. Wound healing and fibrosis: a contrasting role for periostin in skin and the oral mucosa. Am J Physiol Cell Physiol. 2020;318(6):C1065-C1077. doi:10.1152/ajpcell.00035.2020 · PMID: 32267719
6. Sculean A, Gruber R, Bosshardt DD. Soft tissue wound healing around teeth and dental implants. J Clin Periodontol. 2014;41 Suppl 15:S6-S22. doi:10.1111/jcpe.12206 · PMID: 24641001
7. Desmoulière A, Redard M, Darby I, Gabbiani G. Apoptosis mediates the decrease in cellularity during the transition between granulation tissue and scar. Am J Pathol. 1995;146(1):56-66. PMID: 7856739
8. Gao S, Tu L, Feng Z, Chen H, Lin J, Gao W. Advances in the mechanism of myofibroblasts in wound contraction: clinical implications for surgical practice. Am Surg. 2026;92(8):2212-2218. doi:10.1177/00031348261423914 · PMID: 41655060
9. Noskovicova N, Hinz B, Pakshir P. Implant fibrosis and the underappreciated role of myofibroblasts in the foreign body reaction. Cells. 2021;10(7):1794. doi:10.3390/cells10071794 · PMID: 34359963